Giovanni Maria Mastai-Ferretti blev født 1792 i Senigallia (Ancona), som fjerde søn af en lokal adelsmand. Mellem 1802 og 1809 studerede han i Volterra og i 1809 drog han til Rom for at studere filosofi og teologi frem til 1818. Han bliver præsteviet i 1819 og i perioden 1823-1825 arbejdede kan som ambassaderåd for den pavelig legat i Chile.

Pave Leone XII udnævner ham til ærkebiskop af Spoleto i 1827 og bliver biskop af Imola 1832, kardinal i 1940 og valgt til pave i 1846. Konklavet var splittet mellem de konservative (Jesuitterne og tilhængere af den afdøde pave Gregorio XVI) og de liberale, der ønskede den ultraliberale kardinal Gizzi som pave. Mastai-Ferretti blev valgt som et kompromis, selv om Østrigs repræsentant skulle nedlægge veto mod hans valg, da han i Imola havde utrykt sympati for de italienske nationale aspirationer. 

Han er, hvis man ser bort fra pave S. Pietro, der ifølge traditionen var pave fra 30-67, den pave der har siddet længst ved magten i Pavestaten.

Det var en liberal, frisindet og fremskridtsvenlig pave, der efterfulgte den reaktionære pave Gregorio XVI, og han udnævnte straks kardinal Gizzi til statssekretær. Han indledte sit pontificat med et amnesti for alle politiske fanger og landsforviste, blandt de sidste var Mazzini og Garibaldi. Endvidere foretog han en betydelig lempelse af censuren. Dette åbnede sluserne for liberalismen i Italien og til en stærk tilbagegang i pavestolens magt og indflydelse. De liberale idéer og demokratiske tiltag i Kirkestaten, bragte paven i konflikt med Østrig, der på grund af Wienerkonventionen holdt okkupationstropper i Ferrara. Da de blev forstærket med 900 mand truede paven Metternich med ekskommunikation, og den italienske nationalist Mazzini opfordrede Pio IX til at stille sig i spidsen for den nationale samlingsbevægelse.  

Fra januar 1848 bredte de revolutionære bevægelser sig over hele Europa og også Kirkestaten, hvor der den 8. februar kom til demonstrationer i Rom med krav om, at pavens ministre skulle gå af. Den 14. marts blev forfatningen for Kirkestatens verdslige regering offentliggjort med et første kammer udnævnt af Paven og et andet kammer, som skulle vælges af folket. I marts 1848 udbrød der revolution i det østrigske Lombardi, og kong Albert af Piemonte gik i krig mod Østrig og opfordrede hele Italien til at deltage i hellig krig mod de fremmede. Pave Pio IX var blevet grebet af frygt for reformernes konsekvenser, og han ønskede ikke at deltage i Italiens frihedskamp mod en katolsk nation, fordi han som pave måtte møde folk med samme faderlige kærlighed. Han fordømte idéen om et føderalt Italien ledet af pavedømmet.

Den 15. november blev pavens statsminister myrdet i Cancelleria, og paven blev belejret i Quirinalet. Den 24. november flygtede paven til Gaeta i kongeriget Napoli, hvorfra han bad om bistand fra de europæiske stormagter Frankrig, Østrig, Spanien og Napoli. Efter pavens flugt kom Mazzini og Garibaldi til Rom og proklamerede i februar 1949 den romerske republik og ophævelse af pavens verdslige magt.

Den nye franske præsident Louis Napoleon Bonaparte (Napoleon III efter et statskup i 1851) sendte den 24. april et ekspeditionskorps til Rom for at genindsætte paven og jage de radikale ud af byen, det lykkedes først den 3. juli. Pavedømmet blev genindført, Mazzini flygtede til England og Garibaldi fortsatte kampen fra sin fødeby Nice, der på dette tidspunkt hørte til Kongeriget Sardinien. Franskmændene blev i Rom frem til 1870 (med en kort afbrydelse 1866-67) og Østrigerne blev i Romagna til 1859.

Pave Pio IX kom tilbage som en forandret og skuffet mand, grundigt kureret for liberale holdninger, han havde mistet sin popularitet, slog ind på en en reaktionær politik over for de liberale, der ønskede et samlet Italien. Han fik også sat murene op rundt om den jødiske ghetto og begrænsede igen jødernes grundlæggende rettigheder i Kirkestaten.

Efter at Pio IX havde svigtet den nationale bevægelse overtog Sardinien-Piemonte under statsminister Camillo Cavour ledelsen af den italienske samlingsbevægelse, med det mål at fordrive østrigerne og samle Italien til en stat. Piemontes regering førte en systematisk sekulariseret politik og i 1850'erne gennemførte den en række fjendtlige tiltag for at reducere Kirkens indflydelse. I 1854 blev alle klostre i Piemonte lukket og dette overbeviste Pio IX om, at Risorgimento var dybt ateistisk oog en reinkarnation af ånden fra 1789. Det endelige slag mod Kirkestaten begyndte, da Cavour og Napoleon III sammen gik i Krig mod Østrig, der med et nederlag ved Magenta den 4. julig 1859 trak sine tropper væk fra det pavelige territorium. Piemonte annekterede Romagna i 1859 og da Pio IX nægte at afgive Umbrien og Marche, rykkede de piemontesiske tropper ind i Pavestaten. Pavens tropper blev i september 1860 slået først ved Castelfiardo og siden ved Ancona, og Marche og Umbrien blev slået sammen med Piemonte, hvorved Kirkestaten havde mistet 2/3 af sit territorium og bestod af en smal landstribe omkring Rom (Lasio), beskyttet af Napoleon III's tropper.

Den 17. marts 1861 blev kongeriget Italien proklameret og man tilbød paven suverænitet og en fast indtægt, hvis man kunne få Rom som hovedstad. Forslaget blev purre afvist, pavedømmet kunne give afkald på Kirkestaten, selv om den økonomisk knapt var levedygtig. I 1864 forpligtede den italienske regering sig overfor Frankrig ikke at angribe pavens område. Alligevel gik Garibaldi i 1867 med sine frihedskæmpere ind i Kirkestaten, men blev slået af pavelige og franske tropper ved Mentana den 3. november 1867.

Det skulle blive den tysk-franske krig i 1870, der førte til Kirkestatens fald. Den 10. august blev de franske beskyttelsestropper kaldt til Frankrig, den 11. september efter 250 års venten blev Rom's fjerde akvædukt "Aqua Pia Antica Marcia" og den 20. september efter en nærmest symbolsk kamp ved Porta Pia i den Aurelianske bymur overgav pavens styrker sig og Viktor Emmanuels II's tropper marcherede ind i Rom. Ved en folkeafstemning blev Rom indlemmet i den italienske stat, den 1. november ekskommunikerede Pio IX alle "ophavsmænd til og deltagere i Roms usurpation". I 1871 blev Rom udråbt til hovedstad i Det italienske Kongerige", Quirinalet blev kongelig residens, medens paven blev "fangen i Vatikanet".

Da Pio IX ikke ønskede at forhandle med kongeriget, forsøgte man på egen hånd at regulere Den Hellige Stols stilling og rettigheder. I den såkaldte garantilov af 13. marts 1871, anerkendte Italien pavens suverænitet og ukrænkelighed, tildelte paven en årsindtægt på 3.25 mio lire og overlod ham brugsretten til Vatikan- og Lateranpaladserne og villa Castel Gandolfo. Paven blev garanteret kommunikation med alle verdens biskopper og fri udøvelse af det gejstlige embede. De italienske biskopper skulle frit udnævnes af paven, og staten gav afkald på enhver troskabsed. Paven forkastede garantiloven, for ham var kampen for Kirkestaten et udtryk for den altid foregående strid mellem Gud og Satan, og i den strid var Satans nederlag uundgåeligt. I en bandrulle "Non expedice" fra 1874 forbyder Pio IX alle rettroende katolikker at deltage i det offentlige liv i Italien. Dette forbud var gældende indtil 1929, hvor der kom en endelig løsning på det romerske spørgsmål.

Politisk kan Pio IX's pontifikat med tabet af Kirkestaten synes at have været en katastrofe, men fra et kirkeligt synspunkt var det fyldt med positive resultater. I 1850 begyndte paven parallelt med den politiske udvikling at centralisere katolicismen og dermed definitivt begrænse nationalkirkernes særrettigheder.

Han udnævnte den hellige Katarina af Siena til Roms skytshelgen og i 1860 grundlagde han "Osservatore Romano". Allerede i 1849 sendte han en rundskrivelse til biskopperne og spurgte om muligheden for at dogmatisere læren om Marias uplettede undfangelse. I 1854 erklærede Pio IX i bullen "Ineffabilis Deus" at Maria gennem en særlig Guds nåde have blevet fri for arvesynden helt fra sin undfangelse. Dogmatiseringen fik stor tilslutning i den katolske verden, men den blev også udsat for kritik fra intellektuelle, frem for alt også af historisk erfarne teologer.

Over for Palazzo di Spagna er rejst en søjle til minde om dogmets vedtagelse. Samme år indvies S. Paolo fuori le Mura, der efter branden i 1823 var blevet fuldstændigt restaureret for midler skaffe fra en verdensomspændende indsamling foranlediget af pave Leone XII.

I december 1864 offentliggjorde han encyklikaen "Quanta Cura", hvor han fordømte det liberale og demokratiske tankegods som fejltagelser i tiden og opfordrede til en kristelig restaurering i samfundet. Han tog skarp afstand fra den politiske liberalisme, religionsfrihed og andre videnskabelige og filosofiske doktriner som afveg fra kirkelæren.

Den vigtigste hændelse i Pio IX's pontifikat var indkaldelsen af Det Første Vatikankoncil, tre hundrede år efter det sidste almene koncil i Trient (1545-63). Det 20. økumeniske koncil (Vatikan I) blev åbnet i S. Pietro den 8. december 1869 og blev aldrig formelt afsluttet. Der var over 642 stemmeberettigede, der var forud af kommissioner udarbejdet 541 forslag til dekreter og der blev afholdt 89 generalmøder. En af koncilets afgørelser var læren om pavens ufejlbarlighed. Han er den umiddelbare, højeste myndighed i verdenskirken, og vedtagelsen betegner pavens Ex cathedra-afgørelser i spørgsmål og tro og etik som ufejlbarlige i sig selv og de skal ikke godkendes fra Verdenskirken. Dermed fuldførte Pio IX århundredes doktrinære udvikling og fjernede alle fortolkninger af pavedømmet. Pavedømmet gik styrket ud af koncilet, Rom blev mere og mere det åndelig midtpunkt i verdenskirken, og Pio IX var den første pave som helhjertet identificerede sig med "ultramontanismen", det vil sige at centralisere myndigheden for Kirkens styre og lære i Den Hellige Stol.

Pio IX's pontifikat havde stor betydning for verdenskirken. I England blev den katolske kirke genoprettet, Irland fik sin første kardinal, i Nederland blev der oprettet et ærkebiskopdømme, i USA steg antallet af katolikker fra 4 til 7 % af befolkningen, der laves konkordat med Rusland om at lette forholdene for katolikkerne og missionsarbejdet blev stærkt fremmet over hele verden.

Da Pio IX's pontifikat gik mod slutningen, havde han i realiteten skabt det moderne pavedømme, frataget sin politiske magt men til gengæld væbnet med stærkt øget åndelig autoritet. Han var selv lukket for moderne politiske og intellektuelle retninger, og han efterlod Kirken med dårlige muligheder for at besvare deres udfordringer, men han efterlod den også dybt ændret og styrket i sit indre liv.

Han døde den 7. februar 1878, hans sarkofag står i S. Lorenzo fuori le Mura, men det mest kendte billede er Jacomettis skulptur i S. Maria Maggiore af paven i bøn. Han blev saligkåret den 3. september 2000.