Enea Silvio de'Piccolomini blev født i 1405 i Corsignano (Pienza) i republikken Siena. Han levede de første fyrre år af sit liv uden for kirken, men dog med en arbejdsmæssig tilknytning til Kirken.

Under Baselkoncilet fra 1432 var han en ivrig og indflydelsesrig tilhænger af konciliarismen.

(Konciliarismen er en kirkepolitisk opfattelse, ifølge hvilken forsamlingen af bisper og højt betroede gejstlige i et kirkemøde besidder den højeste myndighed i kirken).

Da koncilet i 1439 valgte en modpave, Felix 5., blev Piccolomini hans sekretær og skrev et værk til forsvar for koncilets autoritet og imod pavens. I 1442 overtalte den tysk-romerske konge, Frederik 4. (fra 1452 kejser under navnet Frederik 3.), ham til at gå i sin tjeneste. Han blev sendt som kongens ambassadør til Rom. Samme år 1442 blev han digterkronet (poeta laureatus) i Frankfurt, og i de følgende år fulgte en række litterære værker.

Som ambassadør i Rom og mødet med Eugenio IV ændrede han sin opfattelse af konciliarismen til det modsatte, at paven var kirkens egentlige overhovedet i alle trosspørgsmål (papalismo). I 1445 opgav han sin hidtidige livsførelse for at blive præsteviet, hvorefter der fulgte en gejstlig lynkarriere, der begyndte med at han støttede pave Eugenio IV, da han blev fordrevet fra Rom, og han fik den tyske konge til at støtte paven.

I 1447 blev han biskop og i 1456 kardinal, og gjorde tjeneste hos Nicoló V og Calisto III, Borgia (1453-1458) som diplomat, dette arbejde gjorde, at han opholdt sig 25 år uden for Rom, indtil han i 1450 blev biskop af Siena, 1456 blev han kardinal ved S. Sabina i Rom og endelig i 1458 blev han  overraskende valgt som pave Pio II.

Som pave udfoldede Pio 2. fortsat en livlig skribentvirksomhed med samtidshistoriske værker, historisk-geografiske beskrivelser og kommentarer.

I 1459 erklærede han konciliarismen for kættersk med bullen Execrabilis.

Han satte alt ind på at samle Europas fyrster i et korstog mod osmannerne efter Konstantinopels fald i 1453. Det lykkedes ham ikke at forene fyrsterne om projektet (Mantova 1459). Han søgte så selv at  sætte sig i spidsen for det planlagte korstog, men så døde han af feber i Ancona, hvor en mindre venetiansk flåde var samlet.

Pio II ophøjede Catarina af Siena til helgen, men han er måske mest kendt for, at da han blev pave lod han sin lille fødeby Cosignano ombygge til en sand renæssanceperle efter Vitruvius' regler, og ændrede dens navn til Pienza, efter hans pavenavn.

I 1620 blev pavens jordiskerester ført til S. Andrea delle Valle i Rom, hvor renæssancekunstneren Andrea Bregno har udført gravmælet. Her kan man også finde gravmælet for den anden Piccolomini-pave pave Pio III.

Kommer man til Siena vil man i domkirkens Capella Piccolomini se Pintoricchio's fantastiske billedserie om Pio II's liv. Dette er en omvej værd.