Romeren Lothar Conti dei Segni blev en af de mest fremtrædende paver i middelalderen. Han stammer fra en af Roms ældste familier, der har båret mange navne conti di Ceri, di Segni, di Poli og fået valgt mindst fire paver: Uover Innocenzo III drejer det sig om Gregorio IX (1227-1241), Alessandro IV (1254-1261) og Innocenzo XIII (1721-1724).

Han studerede teologi i Rom, kanonisk lov i Bologna og blev i 1189 udnævnt til kardinal af et familiemedlem pave Clemente III. Han blev valgt til pave som 37 årig og skulle erstatte den svage, gamle pave Celestine III. Paven tager samme navn som en antipave fra 1179-1180. Pave Innocenzo III regnes, hvad politisk begavelse angår, blandt de ypperste, og han betragtes om den dygtigste realpolitiker blandt middelalderens herskerskikkelser. Innocenzo III gik energisk ind for Gregor VII's ideér, og for ham var det rette kun det, der gavnede den Hellige Kirke og dens overhoved. Innocenzo III var den første, der systematisk anvendte titlen "Kristus vikar", paven var Kristus stedfortræder på jorden og ikke apostlen Peters efterfølger. Han sammenlignede sig selv med den bibelske Melchizedek, der både var konge og præst.

Efter Henrik IV’s død blev Innocenzo III i 1197 udnævnt til rigsforstander på Sicilien for Frederik II, og han blev dermed Siciliens virkelige regent helt frem til 1208. I 1212 gennemtrumfede han, at Frederik II blev sat på den tyske kejsertrone, han bliver dog først kronet i S. Pietro af pave Onorio III (1216-1227).

Pave Innocenzo III får på grund af Venezia handelspolitiske interesser startet det 4. korstog (1202-1204), der ender med plyndring og ødelæggelse af Konstantinobel i 1204.

Innocenzo III godkendte Franciskaner-ordenen i 1210. Han indkaldte til det 12. kirkemøde, der samlede over 1200 gejstlige til det indtil da største møde i kirkens historie. Resultatet af kirkemødet blev en omfattende lovgivning vedrørende kirkens rammer.